Beschuldigingen van corruptie en criminele activiteiten leiden echter na dertig jaar tot een vroeg einde van Overwatch, met als ‘hoogtepunt’ de vernietiging van het hoofdkwartier, waarbij de Overwatch-leider Jack Morrison en zijn rechterhand Gabriel Reyes omkomen. Om de Aarde te behoeden voor terrorisme, corrupte bedrijven en samenzweringen blijven de ex-agenten van Overwatch vechten over de hele wereld.

Ondanks dat Blizzard zorgvuldig een groots verhaal heeft opgezet, inclusief meerdere stripverhalen en korte, geanimeerde videos, kent de game geen singleplayer campaign. Sterker nog, de game heeft zelfs geen singleplayer optie, op een trainingsmodus en vechten tegen bots na. Overwatch is een pure multiplayer game, waarbij de focus sterk ligt op teamwork en communicatie.